Cap2 对于 CBASS 功能至关重要，并直接与 CD-NTase 相互作用。图片来源：《自然》（2023 年）。DOI: 10.1038/s41586-022-05647-4

根据科罗拉多大学博尔德分校的一项新研究，在抵御入侵者方面，细菌的运作方式与人类细胞非常相似，它们拥有打开和关闭免疫通路所需的相同核心机制。

这项研究于 2 月 8 日发表在《自然》杂志上，它还揭示了这种共享的古老机制——一组被称为泛素转移酶的酶——是如何工作的。

作者说，更好地理解并可能重新编程这台机器，最终可能为治疗许多人类疾病的新方法铺平道路，从类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病到帕金森氏病等神经退行性疾病。

“这项研究表明我们与细菌并没有什么不同，”资深作者、生物化学系助理教授亚伦怀特利说。“通过研究这些细菌过程， 我们可以学到很多关于人体如何运作的知识。”

下一个CRISPR？

这项研究并不是第一个展示细菌可以教给人类的教训的研究。

越来越多的证据表明，人类免疫系统的一部分可能起源于细菌，进化产生了跨植物和动物界的细菌抗病毒工具的更复杂迭代。

2020 年，加州大学伯克利分校生物化学家詹妮弗·杜德纳 (Jennifer Doudna) 因 CRISPR 获得诺贝尔奖，CRISPR 是一种基因编辑工具，可重新利用另一种鲜为人知的细菌系统来对抗自身病毒，即噬菌体。

围绕 CRISPR 的热议重新点燃了科学界对蛋白质和酶在抗噬菌体免疫反应中的作用的兴趣。

“在过去的三到五年里，人们已经意识到它并没有以 CRISPR 结束。潜力要大得多，”怀特利说。

进化史上缺失的一环

在这项研究中，Whiteley 和共同第一作者、该系 Jane Coffin Childs 博士后研究员 Hannah Ledvina 与加州大学圣地亚哥分校的生物化学家合作，了解更多关于一种叫做 cGAS（环状 GMP-AMP 合酶）的蛋白质的信息，该蛋白质以前被证明可以以更简单的形式存在于人类和细菌中。

在细菌和人类中，当细胞感知到病毒入侵者时，cGAS 对于启动下游防御至关重要。但是在细菌中调节这个过程的是什么以前是未知的。

Whiteley 的团队使用称为冷冻电子显微镜的超高分辨率技术以及其他遗传和生化实验，近距离观察了 cGAS 在细菌中的进化前身的结构，并发现了细菌用来帮助 cGAS 保护细胞的其他蛋白质来自病毒攻击。

具体来说，他们发现细菌使用泛素转移酶的简化“一体化版本”修饰它们的 cGAS，泛素转移酶是人类控制免疫信号和其他关键细胞过程的复杂酶集合。

Ledvina 说， 由于细菌比人类细胞更容易进行基因操作和研究，这一发现为研究打开了一个新的世界。

“细菌中的泛素转移酶是我们理解这些蛋白质 进化史的缺失环节。”

编辑蛋白质

该研究还揭示了这台机器的工作原理，确定了两个关键组件——称为 Cap2 和 Cap3（CD-NTase 相关蛋白2 和 3）的蛋白质——它们分别充当 cGAS 响应的开关。

怀特利解释说，除了在免疫反应中发挥关键作用外，人体中的泛素还可以作为细胞垃圾的一种标记，引导多余或陈旧的蛋白质被分解和破坏。当该系统因机器突变而失灵时，蛋白质就会积聚，并可能发生帕金森氏症等疾病。

作者强调，还需要进行更多的研究，但这一发现打开了令人兴奋的科学大门。正如科学家们将古老的细菌防御系统 CRISPR 改造为剪刀状生物技术，可以剪掉 DNA 中的突变一样，Whiteley 相信细菌泛素转移酶机器的片段——即 Cap3，“关闭开关”——最终可以被编程来编辑问题蛋白质和治疗人类疾病。

他和他的团队在 CU Boulder 的 Venture Partners 的帮助下，已经申请了知识产权保护，他们正在推进更多的研究。

“我们对泛素转移酶及其进化方式了解得越多，科学界就越有能力在治疗上靶向这些蛋白质，”Whiteley 说。“这项研究提供了非常明确的证据，表明我们体内对维持细胞很重要的机器始于细菌，它们在做一些非常令人兴奋的事情。”