研究抑癌基因突变的研究人员将重点放在 p53 上，p53 是人类癌症中突变最频繁的抑癌基因。在过去的二十年里，人们付出了很多努力来设计特异性激活 p53 的生物靶向疗法。

 

然而，虽然研究表明这些疗法可有效诱导 p53 活性，但它们通常不能杀死癌细胞 。正如对其他生物靶向疗法所观察到的那样，p53 的激活已被证明可以在一段时间内 阻止肿瘤生长，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗性。

 

科罗拉多大学癌症中心科学家的新研究阐明了防止 p53 激活触发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明，抑制两种不同的 p53 阻遏物可以通过激活称为综合应激反应的互补基因网络引发癌细胞死亡。

 

“当你同时阻断主要的 p53 阻遏物（称为 MDM2）及其次要阻遏物（称为 PPM1D）时，p53 在诱导癌细胞死亡方面效果更好，而这种增强的杀伤活性需要综合应激反应”，Joaquin Espinosa 解释说，博士，CU医学院药理学教授，Linda Crnic唐氏综合症研究所所长，该研究的资深作者。“这是使基于 p53 的生物靶向治疗更有效的重要一步。”

 

 

这一发展是 CU 医学院药理学助理研究教授 Zdenek Andrysik 博士和 Espinosa 实验室其他成员进行近二十年研究的一个重要里程碑。他们和其他研究致力于了解 MDM2 和 PPM1D 的作用，这两种蛋白质在肿瘤细胞内抑制 p53，以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。

 

“已经确定 MDM2 是一种主要的阻遏物，而 PPM1D 是一种次要的阻遏物，”Espinosa 解释说。“长期以来，人们希望只抑制主要阻遏物就足够了。人们投入了大量精力来开发阻断 MDM2 的小分子，花费了数百万美元，但这些药物在临床试验中表现不佳。”

 

然后研究人员转向次要阻遏物，包括 PPM1D。“人们对 PPM1D 和 p53 的其他次要阻遏物知之甚少，”Andrysik 说，“但很快就清楚了，如果同时抑制 MDM2 和 PPM1D，p53 可以有效诱导癌细胞死亡。然而，推动这种协同作用的潜在机制不为人知”。

 

 

Espinosa 和 Andrysik 已经能够证明抑制 MDM2 和 PPM1D 会激活综合应激反应，这是一种信号通路，可以刺激一种叫做 ATF4 的蛋白质。他们进一步证明 ATF4 与 p53 合作，共同导致癌细胞死亡。

 

Andrysik 说，抑制 MDM2 和 PPM1D，从而允许 p53 与 ATF4 合作杀死癌细胞，已在实验室中显示出对多种癌症类型的治疗前景。这种机制洞察力很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。

 

例如，Andrysik 和 Espinosa 重新利用了最初被批准用于 HIV 治疗的药物 Nelfinavir。“现在我们知道 Nelfinavir 可以激活综合应激反应，从而成为与 MDM2 抑制剂的绝佳组合，”Espinosa 说。

 

Andrysik 和 Espinosa 正在继续他们的研究，以了解更多关于当 MDM2 和 PPM1D 被抑制并且 p53 被激活时发生的协同反应的机制。“我们的数据表明，癌细胞特别容易受到 p53 的这种双重激活和综合应激反应的影响，这可能在临床上提供一个治疗窗口，使正常细胞免受 p53 的杀伤作用，”Andrysik 说。

 

Espinosa 补充说，“癌症研究的一个圣杯是恢复 p53 活性以诱导肿瘤消退。在过去的 20、30 年里，大量的研究工作致力于寻找更有效的解决方案来广泛作用的化学疗法或放射疗法。随着我们对癌症中突变的基因和蛋白质的了解越来越多，我们能够更清楚地看到刹车何时失效并恢复它们，或者油门踏板何时完全踩到地板并用专门针对的抑制剂将其抬起。”

编辑：澜澜

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