PNA 的设计和 NP 的表征。(A) DNA、PNA 和丝氨酸-γ-PNA 的化学结构。(B) oncomiR-21 和 oncomiR-10b 的序列，其中带下划线的部分是种子区域。(C) 研究中使用的 PNA。sγPNA-21 和 sγPNA-10b 是丝氨酸-γPNA，旨在分别结合 oncomiR-21 和 oncomiR-10b 的种子区域。三个精氨酸 (RRR) 残基附加到 N 末端，一个精氨酸 (R) 附加到 C 末端。Scr-sγPNA-21 和 Scr-sγPNA-10b 分别是 sγPNA-21 和 sγPNA-10b 的加扰版本。PNA-21 和 PNA-10b 是常规 PNA，旨在分别结合全长 oncomiR-21 和 oncomiR-10b。PNA 与 TAMRA 结合，TAMRA 是一种用于成像的荧光染料。OOO 表示 8-氨基-2,6,10-三氧代辛酸残基 (Mini-PEG)。(D) sγPNA 封装在 NPs（NNP 或 BNP）中的图形表示和同时抑制致癌物 21 和 10b 的治疗策略。(E) sγPNA/NNP 和 sγPNA/BNP 的 TEM 图像。比例尺，100 纳米。(F) aCSF 中 sγPNA/NNP 和 sγPNA/BNP 的尺寸稳定性。(G) 在缓冲盐水中孵育期间，随着时间的推移从 NPs 释放的 sγPNA（sγPNA-21 和 sγPNA-10b）的量被确定并量化为加载量的百分比。数据显示为平均值±SD (n = 3)。信用：(G) 在缓冲盐水中孵育期间，随着时间的推移从 NPs 释放的 sγPNA（sγPNA-21 和 sγPNA-10b）的量被确定并量化为加载量的百分比。数据显示为平均值±SD (n = 3)。信用：(G) 在缓冲盐水中孵育期间，随着时间的推移从 NPs 释放的 sγPNA（sγPNA-21 和 sγPNA-10b）的量被确定并量化为加载量的百分比。数据显示为平均值±SD (n = 3)。信用：科学进步(2023)。DOI：10.1126/sciadv.abq7459
一组研究人员，包括来自康涅狄格大学的成员，已经开发出一种基于纳米粒子的治疗方法，可以针对胶质母细胞瘤的多种罪魁祸首，胶质母细胞瘤是一种特别具有侵袭性和致命性的脑癌。
该结果是康涅狄格大学和耶鲁大学的合作成果，今天发表在《科学进展》杂志上。
新疗法使用生物粘附纳米粒子粘附在肿瘤部位，然后缓慢释放它们携带的合成肽核酸。这些肽核酸靶向特定的 microRNA，即在基因表达中起作用的短链 RNA。具体来说，它们针对一种称为“oncomiRs”的过度表达的 microRNA，这种 microRNA 会导致癌细胞增殖和肿瘤生长。当肽核酸附着在致癌基因上时，它们就会停止促进肿瘤的活性。
康涅狄格大学药学院的 Raman Bahal 教授和耶鲁大学的 Mark Saltzman 教授的实验室在治疗系统上进行了合作。与一次只针对一个 oncomiR 的类似努力不同，这种治疗针对两个，使其对癌细胞的作用更强。接受治疗的试验小鼠比对照小鼠的寿命明显更长。
生物医学工程、化学与环境工程和生理学教授 Saltzman 说：“它可以同时击倒两个目标，结果证明这会产生非常强大的结果，正如我们在增加的存活率结果中看到的那样。” “这些结果是我在这种侵袭性脑肿瘤中见过的最好结果。”
开发治疗的一个挑战是设计抗癌剂，称为 antimiRs，以便两种不同的药物可以适合单个纳米颗粒。
“我们合成了所有这些化合物，并提出了这样的想法，即您不必一次针对一个 oncomiR，”药剂学副教授 Bahal 说。“现在我们可以考虑多个 oncomiR 目标。”
对于这项工作，研究人员瞄准了被称为 miR-10b 和 miR-21 的致癌基因，它们在胶质母细胞瘤中都很常见。不过，未来的治疗可以很容易地针对特定患者进行定制。例如，如果患者肿瘤的活组织检查产生了显示不同肿瘤增殖的概况，则可以适当地改变治疗。
sγPNA 介导的多发性神经胶质瘤细胞中 miR-21 和 miR-10b 的同时敲低。(A) 用游离 sγPNA 或载有 sγPNA 的 NP 处理的 U87 细胞的共聚焦显微图像。比例尺，20 微米。(B) 用游离 sγPNA 或载有 sγPNA 的 NP 处理的 G22 细胞（患者来源的 GBM 细胞）的共聚焦显微图像。比例尺，25 微米。PNA 与 TAMRA（红色）结合；F-肌动蛋白用鬼笔环肽（绿色）标记，细胞核用 Hoechst（蓝色）染色。(C) 通过流式细胞术分析的 U87 细胞的细胞摄取。数据表示为平均值±SD (n = 3)。(D) 通过流式细胞术分析对 G22 细胞中 sγPNA 的细胞摄取进行量化。数据表示为平均值±SD (n = 3)。(E) 用 Scr-sγPNA/NNP、Scr-sγPNA/BNP、sγPNA/NNP、sγPNA/BNP 和游离 sγPNA 处理后 U87 细胞中 miR-10b 和 miR-21 水平的表达分析。(F) 在体外用 sγPNAs (sγPNA-10b + sγPNA-21) 和含有 sγPNAs 和 scr-sγPNAs 的 BNP 处理的 G22 细胞中 miR-10b 和 miR-21 的水平。sγPNA/BNPs 是 sγPNA-21 BNP 和 sγPNA-10b BNP 的物理混合物。sγPNA/NNPs 是 sγPNA-21 NNP 和 sγPNA-10b NNP 的物理混合物。NNP表示PLA-HPG NP，BNP表示PLA-HPG-CHO NP。信用：科学进步(2023)。DOI：10.1126/sciadv.abq7459
Saltzman 将这种治疗称为“两种技术的结合”。
“一个是我们较早开发的生物粘附纳米颗粒技术，并将其与拉曼已经完善的肽核酸技术相结合，”他说。
由于治疗局限于肿瘤部位，Bahal 指出，合成的核酸和将它们输送到肿瘤部位的纳米颗粒都是无毒的。治疗成功的另一个关键是颗粒和它释放的药剂在肿瘤部位停留约 40 天。传统的针对特定部位的处理往往会很快被冲走。
“这些是可扩展且同时有效的高结合分子，”Bahal 说。“它是有针对性的并留在那里。传统分子在毒性方面面临许多挑战。”
理想情况下，递送系统将作为更大治疗方案的一部分应用。
“我们把它设计成医生已经做的事情的补充，”Saltzman 说。“他们会做手术，然后他们注入我们的纳米粒子，然后他们以他们通常做的方式进行化疗和/或放疗。我们期待这会带来更好的结果，因为纳米粒子/抗微 RNA 是使细胞对化学疗法和放射疗法敏感。”
该研究的其他作者包括 Bahal 实验室的前研究生 Shipra Malik；和康涅狄格大学计算生物学核心副主任 Vijender Singh。
“这项研究为 RNA 靶向技术在开发脑癌个性化治疗方面开辟了新途径，”Malik 说。
编辑：于竹
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