药物发现的捷径：一种新方法可大规模预测小分子如何与蛋白质相互作用

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　　对于大多数人类蛋白质来说，没有已知的小分子可以化学结合它们(所谓的“配体”)。配体通常是药物开发的重要起点，但这一知识缺口严重阻碍了新药的开发。

　　CeMM大学的研究人员与辉瑞公司合作，现在已经利用并扩大了一种方法来测量数百种小分子与数千种人类蛋白质的结合活性。

　　这项大规模研究揭示了数万种配体-蛋白质相互作用，现在可以探索这些相互作用来开发化学工具和治疗方法。此外，在机器学习和人工智能的推动下，它可以无偏见地预测小分子如何与人类活细胞中存在的所有蛋白质相互作用。

　　这些结果已经发表在《科学》杂志上，所有生成的数据和模型都免费提供给科学界。

　　大多数药物都是影响蛋白质活性的小分子。这些小分子——如果理解得好——也是表征蛋白质行为和进行基础生物学研究的宝贵工具。

　　鉴于这些重要作用，令人惊讶的是，迄今为止，超过80%的蛋白质都没有发现小分子结合物。这阻碍了新药和治疗策略的开发，但同样也阻碍了对健康和疾病的新的生物学见解。

　　为了缩小这一差距，CeMM大学的研究人员与辉瑞公司合作扩展了一个实验平台，使他们能够测量数百种具有各种化学结构的小分子如何与活细胞中所有表达的蛋白质相互作用。

　　这产生了数万个配体-蛋白质相互作用的丰富目录，现在可以进一步优化以代表进一步治疗开发的起点。

　　在他们的研究中，由team皮·乔治·温特领导的研究小组通过开发细胞转运蛋白、细胞降解机制成分和细胞信号转导中未被充分研究的蛋白质的小分子结合物来证明这一点。此外，利用大型数据集，开发了机器学习和人工智能模型，可以预测额外的小分子如何与活人类细胞中表达的蛋白质相互作用。

　　“我们惊讶地看到人工智能和机器学习如何提高我们对人类细胞中小分子行为的理解。温特说:“我们希望我们的小分子-蛋白质相互作用目录和相关的人工智能模型现在可以为药物发现方法提供一条捷径。”

　　为了最大限度地扩大对科学界的潜在影响和用途，所有数据和模型都通过一个网络应用程序免费提供。

　　“这是工业界和学术界之间的杰出合作。我们很高兴向大家展示三年来各小组紧密合作和团队协作的成果。这是一个伟大的项目，”辉瑞公司副总裁兼药物设计主管Patrick Verhoest博士说。

　　更多信息:Fabian Offensperger等人，《大规模化学蛋白质组学加速配体发现并预测细胞中的配体行为》，《科学》(2024年)